贞观十一年(637年)，唐太宗封长孙忌、房玄龄等十四位功臣为世袭刺史。长孙忌被封为赵州刺史，改封赵国公。他认为实行分封有害益，便上表反对，并道：“臣等披荆斩棘的侍奉陛下，如今四海一统，陛下却让我们世代治理外地州郡，这跟流放有何不同?“唐太宗叹道：“分封功臣，是要让你们的后代世代捍卫王室。你们却把我这山河般庄重的誓言看得淡薄，反而心有怨言，我又怎能勉强诸位到封地去。“分封之事因此作罢。贞观十六年(642年)，长孙忌进拜司徒。
长孙忌贞观十七年(643年)，唐太宗将二十四位功臣的画像挂入凌烟阁，长孙忌则位列第一。同年四月，唐太宗命长孙忌与房玄龄、萧瑀、李绩，会合大理寺、中书省、门下省，一同审讯太子李承乾谋反案。不久，唐太宗改立晋王李治为皇太子，任命长孙忌为太子太师。
贞观十九年(645年)，唐太宗东征高句丽。长孙忌与岑文本、杨师道一同随军出征，并代理侍中之职。在围攻安市城的战役中，长孙忌率一万一千精兵埋伏在山北峡谷中，作为奇兵冲击敌后，并拆毁所有桥梁，断绝高句丽援军归路，迫降敌军主帅高延寿、高惠真。
贞观二十年(646年)，长孙忌与太子太傅房玄龄、太子太保萧瑀一同辞去三师官职。贞观二十一年(647年)，长孙忌又遥领扬州都督。贞观二十二年(648年)，中书令马周病逝。唐太宗任命长孙忌为检校中书令，并主持尚书省、门下省事务。
折叠辅佐高宗
贞观二十三年(649年)，唐太宗病逝于行宫翠微宫，遗命长孙忌与褚遂良辅政。太子李治悲痛欲绝，抱着长孙忌的脖子痛哭。长孙忌请李治处理政事以安内外，李治仍哀哭不止。忌道：“陛下将宗庙社稷交付殿下，您怎能只知哭泣?“他秘不发丧，并长孙忌画像让李治迅速赶回长安。六月，太子李治继位，是为唐高宗。长孙忌进拜太尉、同中书门下三品，仍兼任扬州都督，主持朝政。当时，长孙忌以元舅的身份辅政，每有进言，唐高宗都优先采纳。曾有洛阳百姓李弘泰诬告长孙忌谋反，高宗立即下令将其处斩。
永徽四年(653年)，唐高宗命长孙忌审理房遗爱谋反案。吴王李恪名望素高，且与长孙忌有旧怨。长孙忌欲借机诛杀李恪，以绝众望，便诬称李恪也参与谋反。二月，房遗爱等人被处斩。李恪也被赐死，死前大骂：“长孙忌窃弄威权，陷害良善，祖宗有灵，必让其宗族覆灭。“江夏王李道宗、驸马都尉执失思力因与长孙忌不和，也被流放岭南。
永徽五年(654年)，唐高宗欲废黜王皇后，立武昭仪(武则天)为皇后。他担心大臣不从，便与武则天到长孙忌家中饮宴，赏赐金宝缯锦十车，又任命忌的三个庶子为朝散大夫，并以皇后子来暗示忌。长孙忌却假装不明白高宗的意思，顾左右而言他。高宗怏怏而归。后来，武则天的母亲杨氏多次到长孙忌家中请求，礼部尚书许敬宗也加以劝说，但都被忌正色拒绝。
永徽六年(655年)，唐高宗决定废后，召长孙忌、李绩、于志宁、褚遂良入内殿商议。李绩称病未去，于志宁噤不敢言，褚遂良则激烈反对。长孙忌虽未明言反对，但却在一定程度上支持褚遂良。但唐高宗最终还是将王皇后废为庶人，改立武则天为皇后。武则天因长孙忌接受赏赐却不肯支持自己，对他怀恨在心。
被贬遇害
长孙忌画像
显庆四年(659年)，许敬宗指使人向高宗呈奏密章，称监察御史李巢勾结长孙忌，图谋造反。唐高宗便命许敬宗与侍中辛茂将一同审查。许敬宗奏道：“长孙忌谋反已露苗头，我担心他知道事情暴露，会采取紧急措施，号召同党，必成大患。希望陛下能果断处理，尽快拘捕。“唐高宗哭道：“我怎忍心给舅舅判罪，后代史官会怎么看待我?“许敬宗举汉文帝杀舅父薄昭，天下以为明主之例，宽慰高宗，又引“当断不断，反受其乱“的古训，催促其下决心。唐高宗也不与长孙忌对质，便下诏削去他的官职和封邑，流徙黔州，并让沿途州府发兵护送。长孙忌的儿子都被罢官除名，流放岭南。
同年七月，唐高宗又让李绩、许敬宗复审长孙忌谋反案，许敬宗命中书舍人袁公瑜到黔州审讯忌谋反罪状。袁公瑜一到黔州，便逼令长孙忌自缢。长孙忌死后，家产被抄没，近支亲属都被流放岭南为奴婢。
上元元年(674年)，唐高宗追复长孙忌官爵，命其孙长孙元翼承袭赵国公爵位，并将他陪葬昭陵。
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